Sedikit Tentang QSAR

Beberapa hari yang lalu saya membaca brosur yang diletakkan di AIC. Di sana ada “promosi” pelatihan QSAR (QUANTITATIVE STRUCTURE ANALYSIS RELATIONSHIP) dan wow, cukup mahal untuk seukuran mahasiswa seperti saya ini😦.

Di semester lalu, kemarin saya sempat mengambil kuliah komputasi rancang obat, isinya juga menyangkut QSAR juga, tetapi tidak terlalu detail atau tidak sampai ke masalah teknis QSAR. Meski demikian, kuliah ini cukup memberikan pemahaman awal tentang QSAR.
Pertama-tama pasti muncul pertanyaan apa itu QSAR dan untuk apa QSAR itu? Nah, sebelum menjawab pertanyaan ini ada hal yang harus kita pahami dulu. Sebagaimana kita tahu, di dunia ini terdapat berbagai macam penyakit, mulai dari malaria, AIDS, DBD dan banyak lagi. Setiap penyakit itu pasti ada obatnya kan? Masalahnya sekarang berapa lama dan berapa banyak biaya yang harus dikeluarkan untuk sintesis obat penyakit tersebut? Butuh 15 tahun men! Wow! Dan biaya yang diperlukan untuk itu bisa puluhan hingga ratusan juta rupiah, wow! Makanya (mungkin) hampir mustahil mewujudkan kesehatan murah (paling tidak) bagi rakyat kecil, lha wong untuk membuat obat saja biayanya segitu je, apalagi belum biaya untuk sekolah dokter dll.

Oke, kembali lagi ke QSAR. Dari sini kita dapat berfikir sederhana, bagaimanakah caranya agar kita bisa mengefektifkan sintesis obat? Terutama bagi penyakit yang telah resisten bagi obat lama dan butuh obat baru yang memiliki aktivititas lebih tinggi. Ya! Dengan aktivitas lebih baik dan efek samping minimal.

Kalian pernah lihat struktur benzena kan? Sekarang bayangkan jika kita memiliki 10 substituen dengan 4 posisi yang berbeda di benzena itu maka akan ada berapa senyawa yang akan dihasilkan? Yap! 10.000 senyawa dan bayangkan berapa banyak uang yang harus dikeluarkan untuk sintesis? Lalu bayangkan berapa banyak waktu yang dibutuhkan? Lalu bagaimanakah solusinya? Simpel, sintesis dalam jumlah sedikit, ukur data eksperimen seperti aktivitas biologis, hidrofobisitas dll dan dari data eksperimen itu kita buat “aturan” untuk memprediksi aktivitas biologis senyawa baru. Horee! Kita telah tahu definisi QSAR, eh? QSAR atau HKSA adalah hubungan matematis yang mengaitkan antara aktivitas biologis suatu senyawa dengan karakteristik geometri (struktur) dan kimianya. Hubungan ini harus konsisten so “aturan” ini dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas biologis senyawa baru🙂.

Nah, dari sini juga kita tahu “main weakness” dari QSAR, yaitu: jika kita ingin mensintesis senyawa baru yang ternyata deret senyawa basisnya tidak memiliki data eksperimen. Bagaimana kita mau buat hubungan, kalo data eksperimennya tidak tahu? QSAR akan sangat powerful untuk mendesain senyawa-senyawa baru untuk obat yang telah resisten terhadap suatu penyakit. Untuk itulah lahirlah apa yang disebut dengan QSAR. Dah paham kan? Latar belakang munculnya QSAR.

Karena kita bermain dengan hubungan matematis dengan struktur maka ada beberapa hal yang perlu diketahui, antara lain: statistik dan sintesis senyawa organik. Konsep statistik diperlukan karena aktivitas biologis suatu obat tidak hanya dipengaruhi oleh satu faktor melainkan dapat beberapa faktor sehingga dalam menentukan persamaan QSAR terbaik kita perlu menggunakan multiregresi linear dan pengetahuan untuk sintesis diperlukan agar kita tahu senyawa yang kita usulkan ini dapat disintesis dengan mudah ataukah sangat sulit untuk disintesis (tapi urusan sintesis ini bagiannya orang sintesis dan seharusnya teknik-teknik sintesis harus berkembang). Faktor-faktor yang berpengaruh dalam aktivitas biologis suatu senyawa dalam QSAR dinamakan dengan deskriptor. Deskriptor sendiri bisa bermacam-macam antara lain: muatan atom, hidrofilisitas, hidrofobisitas dll.

Tentu kalian masih ingat dengan persamaan regresi linear kan? y=mx + c. hampir sama dengan persamaan tersebut, tapi dalam QSAR agak sedikit rumit
Biological activity = C0+(C1*P1)+…+(Cn*Pn)
kita harus bisa mencari nilai dari koefisien dari persamaan tersebut dan meminimalisir error. Di sinilah pengetahuan tentang statistik diperlukan.
Oia, QSAR berkembang sebelum adanya kimia komputasi lho. Sejarahnya dimulai dari tahun 1969, Hansch ketika itu mengkorelasikan antara aktivitas biologis dengan karakteristik elektronik dan hidrofobisitas dari sederet senyawa.
log (1/C) = k1 log P – k2 (log P)2  + k3σ  + k4
for:     C = minimum effective dose
P = octanol – water partition coefficient
σ = Hammett substituent constant
kx= constants derived from regression analysis
Log P ==> merupakan hidrofobisitas obat, mengukur kemampuan obat untuk melewati membran sel. Log P mencerminkan kelarutan relatif dari obat di oktanol (untuk non polar atau menggambarkan lapisan bilayer lemak di membran sel) dan air (menggambarkan cairan di dalam sel dan darah). Log P dapat diukur secara eksperiment maupun dihitung.
Log P = Log K[o/w] = log ([X]oktanol/[X]air)
kebanyakan program menggunakan pendekatan penambahan gugus. Misalnya untuk fenil bromida.
1 cincin aromatis =0.78
7 H pada cincin aromatis = 1.589
1 ikatan C-Br = -0.12
1 C gugus alkil = 0.195
total = 2.924
tapi pada program yang lebih kompleks, faktor seperti bentuk molekul, momen dipol dan ukuran molekul juga terlibat.
Kalian masih ingat dengan kuliah Kimia Organik Fisik kan? Tentu masih ingat dengan σ  (konstanta substituen Hammet). Konstanta ini menggambarkan reaktivitas intrinsik molekul obat dengan faktor elektronik yang disebabkan karena  subtituen gugus aril. Masih ingat kan? Nah, dalam reaksi kimia substituen gugus aromatik dapat meningkatkan laju reaksi hingga 1.000.000 kali lipat!
Hammet mengamati adanya hubungan linear energi bebas (LFER) antara log konstanta laju relatif hidrolisis ester benzoat dengan log konstanta relatif ionisasi asam benzoat.
log (kx /kH ) = log (Kx /KH ) = 
(rho), menurut Hammet adalah konstanta reaksi dan untuk ionisasi asam benzoat,  bernilai 1. bagian ini ada dengan lengkap di bab Linear Free Energy Relationship (LFER) di kuliah kimia organik fisik.
Selain parameter di atas, banyak juga sifat-sifat fisika kimia yang dimasukkan ke dalam qsar antara lain : densitas, energi ionisasi, perubahan entalpi penguapan dan pelarutan, titik didih, indeks refraktory, momen dipol, potensial reduksi dan parameter lipofilisitas. Semua ini adalah sifat fisika yang dapat diukur. Kemudian untuk sifat kimianya : energi HOMO, polarisabilitas, volume molekular, vdW surface area, muatan atom dll.

Nah, banyak kan parameter yang dimasukkan ke persamaan qsar, oleh karena itu diperlukan statistik untuk menentukan parameter mana yang paling berpengaruh pada aktivitas biologis. Persamaan qsar final hanya melibatkan 3-5 deskriptor yang penting saja🙂. Karena dalam qsar statistika juga bermain, maka diperlukan minimal 5 deret senyawa yang akan diqsar, terlalu sedikit data deret senyawa dapat menimbulkan kesalahan korelasi yang besar.

Selain itu, qsar juga berkembang dengan adanya 3-D qsar yang melibatkan struktur 3-D dari senyawa yang dianalisis, tapi saya rasa cukup sampai sekian dulu bahasan tentang qsar ini.
Oke sekian dulu dan semoga bermanfaat!
#diambil dari slide-slide kuliah komputasi rancang obat

2 thoughts on “Sedikit Tentang QSAR

  1. Pingback: Multi Linier Regresi Tiga Variabel Data QSAR Menggunakan Aplikasi R.Studio | Blog Student Unej: Desy kartika

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s